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【I743819】白藜蘆醇酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途
| 公告號 | I743819 |
| 公告日 | 20211021 |
| 公報卷期 | 48-30 |
| 證書號 | I743819 |
| 申請號 | 109118474 |
| 申請日 | 20200602 |
| 公報IPC | A61K 31/216(2006.01); A61P 3/04(2006.01) |
| 當前IPC | A61K 31/216(2006.01); A61P 3/04(2006.01) |
| 申請人 | 國立高雄科技大學 高雄市三民區建工路415號 (中華民國) (TW); 長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院 高雄市鳥松區大埤路123號 (中華民國) (TW) |
| 當前專利權人 | 國立高雄科技大學; 長庚醫療財團法人高雄長庚紀念醫院 |
| 發明人 | 侯智耀 (中華民國) (TW); 鄭力誠 (中華民國) (TW); 田祐霖 (中華民國) (TW); 黃立同 (中華民國) (TW); 廖晉賢 (中華民國) (TW) |
| 代理人 | 蔡秀玫 |
| 審查委員 | 徐永任 |
| 摘要 | 本發明係有關一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物衍生物作為製備治療減肥之藥物之用途，藉由酸類將白藜蘆醇進行酯化，形成白藜蘆醇丁酸酯化衍生物，除了提高白藜蘆醇酯化衍生物之吸收率及生物利用性，並進一步來藉由白藜蘆醇丁酸酯化衍生物來抑制脂肪細胞的堆積。 |
| 引用非專利 | 白藜芦醇通过上调脂肪变性 HepG2 细胞 Sirt3 表达改善线粒体功能，第三军医大学学报， 2017， 39(6),第536〜540頁。; Inhibitory effects of grape skin extract and resveratrol on fatty acid synthase,BMC Complementary and Alternative Medicine 2013, 13:361。 |
| 專利範圍 | 1.一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該白藜蘆醇酯化衍生物係用於抑制一脂肪細胞堆積。 2.如申請專利範圍第1項所述之白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物具有如下結構式： 3.如申請專利範圍第1項所述之白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物係由一白藜蘆醇及一酸類經一酯化反應形成。 4.如申請專利範圍第3項所述之白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該酸類係一丁酸。 |
| 詳細說明 | 【技術領域】 【0001】本發明係有關一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物，尤其是一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途。 【先前技術】 【0002】近年來，經濟成長與生活型態的變化已改變飲食習慣。現代人體重過重及肥胖比例增加的主要原因在於攝取高熱量食品，如：速食品，及缺乏運動。 【0003】體重過重與肥胖會提高血壓與膽固醇濃度，引發或惡化各種不同疾病，如：心血管疾病、糖尿病與關節炎，且亦成為兒童或青少年，及成年人之動脈粥樣硬化、高血壓、高血脂或心血管疾病發生率上升之主因。 【0004】然而，肥胖卻很難治療，因為肥胖涉及了食慾調節與能量代謝之複雜病變。過去雖有開發出藥物：利莫那班(Rimonabant)(Sanofi-Aventis)、諾美婷(Sibutramin)(Abbott)、康特弗(Contrave)(Takeda)與羅氏鮮(Orlistat)(Roche)...等藥物。 【0005】目前用於減肥或減重的合成藥物仍存在程度不一的心血管風險與安全性疑慮，且其效果見仁見智，另一方面，用於減肥或減重的植物萃取成分則因為生物利用性低而有效果不彰的問題。 【0006】因此，市場上仍極欠缺一種安全性更高、副作用低、無心血管風險疑慮、生物利用性高、又可有效減輕體重與體脂肪之藥物。 【0007】故，如何提高植物萃取成分(可有效減輕體重與體脂肪)之生物利用性，為本領域技術人員所欲解決的問題。 【發明內容】 【0008】本發明之主要目的，係提供一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，藉由酸類將白藜蘆醇進行酯化，形成白藜蘆醇丁酸酯化衍生物，除了提高白藜蘆醇丁酸酯化衍生物之吸收率及生物利用性，並進一步來藉由白藜蘆醇丁酸酯化衍生物來抑制脂肪細胞的堆積。 【0009】為了達到上述之目的，本發明揭示了一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物係用於抑制一脂肪細胞堆積。 【0010】本發明提供一實施例，其內容在於白藜蘆醇酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該白藜蘆醇酯化衍生物具有如下結構式：  【0011】本發明提供一實施例，其內容在於白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物係由一白藜蘆醇及一酸類經一酯化反應形成。 【0012】本發明提供一實施例，其內容在於白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，其中該酸類係一丁酸。 【圖式簡單說明】 【0027】第1圖：其係本發明之白藜蘆醇丁酸酯化衍生物之化學結構圖；第2圖：其係本發明之減少脂肪堆積之實驗結果圖；以及第3圖：其係本發明之抑制脂肪細胞堆積的代謝路徑之實驗結果圖。 【實施方式】 【0013】為使貴審查委員對本發明之特徵及所達成之功效有更進一步之瞭解與認識，謹佐以實施例及配合說明，說明如後： 【0014】有鑑於用於減肥或減重的植物萃取成分會因生物利用性低而有效果不彰的問題。據此，本發明遂提出一種白藜蘆醇丁酸酯化衍生物作為製備不易形成體脂肪之藥物之用途，以解決習知技術所造成之問題。 【0015】以下將進一步說明本發明之其包含之特性、所搭配之結構及方法： 【0016】首先，請參閱第1圖，其係本發明之白藜蘆醇丁酸酯化衍生物之化學結構圖。如圖所示，本發明之一白藜蘆醇丁酸酯化衍生物係由一白藜蘆醇及一酸類(本發明之較佳實施例選用一丁酸)經一酯化反應形成。 【0017】本發明之詳細實施例(以該丁酸為例，但不以此為限)如下： 【0018】將約4~10克(較佳選用4.564克)之一白藜蘆醇溶液(Resveratrol)與約2~10克(較佳選用2.820克)之該丁酸(Butyric acid)藉由約2~10克(較佳選用3.416克)之一1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺及約2~10克(較佳選用2.688克)之一4-二甲氨基吡啶於室溫下進行該酯化反應(並於反應中加入40毫升之一四氫呋喃(Tetrahydrofuran)溶液攪拌均勻，確認無沉澱物後以電磁攪拌器進行避光反應48小時後，得到白藜蘆醇酯化物混合液，將白藜蘆醇酯化物混合液以18ohm水以10：1的比率攪拌15分鐘後進行析出，待沉澱物完全析出後，以抽氣過濾法將濾液與沉澱物分離，並以針筒吸取該四氫呋喃溶解濾紙及杯壁上之沉澱物並收集(重複上述收集步驟)，合併兩次收集後，再經減壓濃縮乾燥可得一白藜蘆醇粗丁酸酯化衍生物(約20mL)。 【0019】接著，將該白藜蘆醇粗丁酸酯化衍生物進行該乾燥反應(於冷凍乾燥機中冷凍乾燥36小時)後，可得該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物約6.20克。 【0020】又，接續為本發明之抑制脂肪細胞堆積之實驗。其實驗步驟如下：將Hep G2細胞以每孔8×105個細胞之密度接種在96孔板中，並在37℃下培養24小時後，用400μM油酸刺激Hep G2細胞。接續，並分別以12.5、25和50μM濃度之白藜蘆醇(作為對照組，(A))及該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物(作為實驗組，(B))處理24小時後，將Hep G2細胞以4%多聚甲醛固定30分鐘，然後用1μg/mL之尼羅紅和0.1μg/mL之4',6-二脒基-2-苯基吲哚(DAPI)染色15分鐘，隨後使用550 Bio-Rad測量每個樣品的螢光。 【0021】最後，如第2圖所示，以白藜蘆醇為對照組(簡稱(A)組)及該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物(簡稱(B)組，為該白藜蘆醇溶液與約該丁酸進行該酯化反應而形成)於油酸誘導的實驗下，其結果由相對螢光強度可知，該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物相較於對照組(白藜蘆醇)有更顯著的脂質堆積抑制率。 【0022】之後，本發明又證明了該白藜蘆醇酯化衍生物(為Resveratrol ester，分別以12.5、25、50和100μM濃度為例，GAPDH為對照組)對於抑制脂肪細胞堆積的代謝路徑，為以下實驗步驟：在含有1mM之苯基甲烷磺酰氟的放射免疫沉澱測定(RIPA)緩衝液中將細胞裂解30分鐘，然後在12%SDS-聚丙烯酰胺凝膠上分離後，將20μg樣品蛋白質轉移到PVDF膜上，接下來將膜以5%脫脂奶粉的TBST封閉，並在室溫下連續振搖1小時，接著將膜用一級抗體在4℃浸泡過夜後，以TBST洗滌3次，每次5分鐘，最後以二級抗體在室溫下搖晃1小時，再以TBST洗滌3次後，通過使用GE Healthcare ELC冷光顯影劑顯影後，以Image J分析軟體對結果進行分析。 【0023】最後，眾所皆知AMPK在能量代謝中扮演著重要的角色，AMPK會調控下游的ACC及SREBP-2，達到降低脂肪形成的效果，因此在心血管疾病及肥胖研究上被認為是重要的指標。 【0024】結果如第3圖所示，本發明之該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物雖然在AMPK(GAPDH為對照組)上沒有明顯的效果，但能有效抑制油酸誘導的ACC磷酸化(p-ACC)，這證明了該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物能有效增加脂肪酸氧化而減少脂肪酸的堆積，並在SREBP-2(SREBR-2(P)以及SREBR-2(N))上也有明顯的效果，因此能有效降低脂肪酸的合成。由本發明可知，白藜蘆醇在通過Steglich esterification後形成之該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物能有更好的效果，並證明該白藜蘆醇丁酸酯化衍生物能透過ACC及SREBP-2的調節，來達到降低脂肪酸堆積的功效。 【0025】故本發明實為一具有新穎性、進步性及可供產業上利用者，應符合我國專利法專利申請要件無疑，爰依法提出發明專利申請，祈 鈞局早日賜准專利，至感為禱。 【0026】惟以上所述者，僅為本發明之較佳實施例而已，並非用來限定本發明實施之範圍，舉凡依本發明申請專利範圍所述之形狀、構造、特徵及精神所為之均等變化與修飾，均應包括於本發明之申請專利範圍內。 |
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